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生物制剂在风湿病治疗中的应用



风湿病为常见病和多发病,国内报道其总患病率高达17.39%,而目前的多数治疗药物只是非特异性地抑制免疫反应,降低疾病的进展速度,疗效有限,且不良反应较大,医生和患者均在呼唤疗效好而不良反应低的新型药物出现。

随着国内外科技水平的日益发展,新研发的以细胞因子为靶点的生物制剂已陆续登场,它们能特异性针对某一炎症介质,阻断疾病的发展进程,使风湿病患者的预后大为改观。生物制剂的治疗已经为风湿病开辟了一条充满希望的途径,并被列为21世纪风湿性疾病治疗新战略的主要内容之一。

治疗风湿病的生物制剂种类较多,包括抗CD4+单克隆抗体、肿瘤坏死因子拮抗剂[infliximab(英夫利昔)、etanercept(依那西普)和adalimumab(阿达木单抗)]、白介素-1拮抗剂(anakinra)、γ-干扰素、共刺激阻断因子(abatacept)及抗CD20单抗(rituximab)等。其中,肿瘤坏死因子拮抗剂以其起效快、疗效卓越、能延缓骨质侵蚀及较少不良反应获得了美国药品与食品监督管理局(FDA)的批准,用于类风湿关节炎(含幼年型)、强直性脊柱炎、银屑病关节炎及克罗恩病等的治疗。全球已超过万患者(绝大部分为类风湿关节炎)接受该类生物制剂的治疗,出现了供不应求的局面。借鉴国外的研究成果,我国研发的益赛普(etanercept)也已问世,这也揭开了我国应用生物制剂治疗类风湿关节炎等一大类风湿免疫病的序幕。以下我们主要介绍已用于临床的肿瘤坏死因子拮抗剂。

一、肿瘤坏死因子的生物学作用

肿瘤坏死因子是炎性关节炎包括类风湿性关节炎的发病机制中最重要的细胞因子之一,其主要生物学作用包括:(1)导致关节炎症和软骨破坏;(2)诱导其它炎性细胞因子的释放;(3)介导感染和败血症,参与肿瘤监视等。

二、肿瘤坏死因子拮抗剂的介绍

1.英夫利昔单抗(infliximab):商品名为Remicade,由JohnsonJohnson公司开发,年11月10日首次获得FDA批准用于治疗类风湿性关节炎,为第二个获得FDA批准的抗人肿瘤坏死因子制剂。目前尚未国产化。它是肿瘤坏死因子α的人鼠嵌合的(含25%鼠蛋白和75%人蛋白)IgG1k单克隆抗体,通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型肿瘤坏死因子α,抑制肿瘤坏死因子α与受体的结合。该药半衰期为8.0~9.5天。静脉用药,标准的治疗剂量是3mg/kg,开始以0周、2周和第6周为负荷量治疗,以后每8周用1次维持治疗。单独使用该药24小时内,患者的疼痛、晨僵和关节肿胀等临床症状减轻程度就可达60%。由于是静脉用药,有1%的患者可出现过敏反应。另外,反复静脉给药可产生抗英夫利昔单抗抗体,但同时用甲氨蝶呤(平均剂量为7.6mg/周)可减少抗体产生,因此,临床上常规合用甲氨蝶呤。

2.依那西普(etanercept):商品名为Enbrel(国产名为益赛普,年由上海中信国健药业有限公司研发上市),由Amgen/Wyeth公司开发,于年11月2日第一个获得FDA批准用于治疗疼痛性关节疾病的制剂。这是一种人工合成的可溶性肿瘤坏死因子α受体融合蛋白,通过特异性地与肿瘤坏死因子α结合,竞争性地阻断肿瘤坏死因子α与细胞表面的肿瘤坏死因子受体结合,从而阻断体内过高的肿瘤坏死因子α,抑制由肿瘤坏死因子受体介导的异常免疫反应及炎症过程,但不能溶解产生肿瘤坏死因子α的细胞。它长期安全性和疗效已在临床上得到了证明。该药平均半衰期为(±20)小时,每周2次,成人每次25mg皮下注射,4~17岁的患者用量为0.4mg/kg,最大剂量每次不超过25mg即可明显降低血肿瘤坏死因子水平。依那西普可单用或与甲氨蝶呤联合用药治疗类风湿关节炎等炎性关节炎。最常见的不良反应为注射部位反应、感染和头痛。注射部位反应包括红斑和瘙痒,常在规律用药3个月后消失。

3.阿达木单抗(adalimumab):商品名为Humira,由Abbott/CAT公司开发,目前尚无国产化。年12月31日,获FDA批准用于治疗对一种或多种抗风湿药物治疗疗效欠佳的中重度活动性类风湿关节炎。与英夫利昔单抗一样,阿达木单抗也是抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体,临床疗效也与英夫利昔单抗相当,但不同的地方是它是一种完全人源化的重组肿瘤坏死因子αIgG1单克隆抗体,比英夫利昔单抗有较低的免疫原性,很少引起自身免疫样综合征。它可高亲和力地结合人肿瘤坏死因子α,破坏细胞因子与受体结合,溶解表达肿瘤坏死因子α的细胞。推荐的药物剂量是40mg,隔周1次,皮下注射,可与甲氨蝶呤等联合使用或单独使用,单独使用时可每周用药1次。阿达木单抗吸收缓慢,到达峰浓度约需小时,半衰期为16天。

三、肿瘤坏死因子拮抗剂在风湿病治疗中的应用

1.类风湿性关节炎:临床试验已证实,用常规剂量的肿瘤坏死因子拮抗剂12周内,能明显地减轻关节症状、体征和使实验指标得到明显改善,故有人主张,肿瘤坏死因子拮抗剂可作为某些严重类风湿关节炎首选的改善病情药。在这3种肿瘤坏死因子拮抗剂中,没有证据提示哪一种肿瘤坏死因子拮抗剂比另一种更有效,但如对其中一种制剂无效时,则换为另一种可能有效。阿达木单抗和依那西普可单一治疗,而英夫利昔单抗最好与甲氨蝶呤联合应用。甲氨蝶呤与这3种制剂中的一种联合使用产生的临床疗效及阻止关节破坏都显著优于单一使用肿瘤坏死因子拮抗剂。肿瘤坏死因子拮抗剂还可与环孢素A[2mg/(kg·d)]或来氟米特或柳氮磺吡啶等联合使用。从经济、有效的治疗策略来说,治疗初期可使用肿瘤坏死因子拮抗剂联合另一种改善病情药如甲氨蝶呤,3个月后可单用甲氨蝶呤行维持治疗,以达到预防关节损伤和功能障碍的目的。

2.强直性脊柱炎:美国FDA于年批准了依那西普可用于治疗严重的活动性强直性脊柱炎,该药是第一种获准用于治疗强直性脊柱炎的生物制剂。后来,相继批准了另外两种制剂治疗强直性脊柱炎。FDA是根据一项例强直性脊柱炎患者的临床研究结果作出该项批准的,这些患者在接受了半年的治疗后有58%的人表现出症状的显著改善。该制剂常规剂量治疗12周内可使强直性脊柱炎的症状、体征和实验指标明显改善。它既可单独治疗,也可与其他二线药如柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤联合用药。有报道,该制剂的疗效可维持长达2~4年。英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎的批准剂量在诱导后为每6~8周5mg/kg,而依那西普的剂量同类风湿关节炎。

3.银屑病关节炎:肿瘤坏死因子拮抗剂可快速、显著缓解顽固性银屑病关节炎患者的关节和皮损症状。有研究用英夫利昔单抗治疗银屑病关节炎患者,可使皮肤银屑病快速持续改善,银屑病皮损面积和严重度指数评分显著下降。第16周时,所有英夫利昔单抗组患者的严重度指数评分减少50%以上,1/3以上的患者有%改善。一般说来,患者能很好地耐受肿瘤坏死因子拮抗剂。

四、肿瘤坏死因子拮抗剂的副作用

因肿瘤坏死因子在正常的免疫监视中可能发挥了作用,因此抑制该细胞因子可能带来以下一些不良反应。

1.感染:感染是较常见而重要的不良反应。使用英夫利昔和阿达木单抗的患者中报告的结核病例多于依那西普,如用依那西普治疗的15万个患者中,有38例患了结核病;在用英夫利昔单抗的19.8万患者中,有例患结核病。但仍难肯定哪种制剂引起结核危险性大。类风湿关节炎患者易患结核病(是基线水平的2倍),而用肿瘤坏死因子拮抗剂可使结核病患病率进一步增加(是基线水平的4倍)。因此,使用使用肿瘤坏死因子拮抗剂应常规做抗结核菌素试验和拍胸片进行筛选。另外,少数患者有诱发感染加重的危险性,对于有严重感染或机会性感染者,包括脓毒性关节炎、感染假体、急性脓肿、骨髓炎、脓毒血症或全身真菌感染等,不应开始或继续用这类药,但感染控制后可恢复治疗。使用这类药的少数患者,乙型肝炎的症状和病毒血症加重,故这类药物不用于乙肝感染者。

2.注射部位/静注反应:皮下给药的阿达木单抗和依那西普引起注射部位的反应较多。静脉给药的英夫利昔引起输注反应少见,即使有,也多为轻中度。

3.肿瘤:肿瘤坏死因子在数种肿瘤中起肿瘤监视作用,抑制肿瘤坏死因子在理论上可提高肿瘤发生危险性,但目前无可靠证据提示这类药物会增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发生率或使原有的实体瘤复发。高度活动性类风湿关节炎或强直性脊柱炎患者本身的淋巴瘤发病率增加,与使用肿瘤坏死因子抑制剂的关系不大,而可能主要与B细胞在慢性炎症的长期刺激下发生突变有关。

4.神经系疾病:仅有脱髓鞘样综合征、视神经炎、横断性脊髓炎、多发性硬化及帕金森病的个案报道。有脱髓鞘病或视神经炎的患者不应接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗。

5.充血性心力衰竭:大剂量英夫利昔似乎与充血性心衰和死亡相对危险高有关,尤其在心功能很差的类风湿关节炎患者中。因此建议肿瘤坏死因子拮抗剂应尽量避免或慎用于充血性心力衰竭控制不好的类风湿性关节炎患者。

6.其他:个别病例有白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、过敏、心包积液、皮肤、全身性血管炎及自身免疫样综合征等。有些妇女在用这类药物过程中妊娠,但她们在正常分娩、流产和终止妊娠率方面与正常人群无差别,为以防万一,一旦发现妊娠应停用这类药物。

总之,肿瘤坏死因子拮抗剂已被证实是有效的改善病情药,是治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎的重要进展,并将可能逐步扩展到其他风湿病的治疗。尽管可能会出现以上诸多的不良反应,但从年以来,多个研究中心或国家机构在随机对照试验的基础上进行长期开放试验的结果显示,每年因治疗无效或发生不良反应而退出的患者少于10%,且纳入研究的患者多为改善病情抗风湿药治疗无效的患者,提示肿瘤坏死因子拮抗剂的耐受性还是良好的。患者可以根据自己病情的严重性、合并疾病状态及经济状况等来决定是否选择使用。

医院风湿二科我科是华北地区最大的风湿免疫病专科,服务于全国风湿免疫病患者,每年有来自10余个省份的数百名患者在我科得到及时、正规的治疗。我科拥有最先进的免疫实验室及风湿病诊疗设备,与国内医院保持高度一致。我科每月邀请著名风湿免疫专家、全国反复性流产(胎停第一人)北医三院刘湘源主任会诊,在北京,刘主任的专家号一号难求,我们为风湿免疫病患者省去排队挂号的时间,直接与专家面对面。姜淑华主任医师姜淑华,女,主任医师,河北医院(医院)风湿二科科主任,全国中西医结合风湿联盟常委,河北省中西医结合风湿免疫学会常委,沧州中西医结合风湿免疫学会主委,年被河北省委宣传部、河北省卫计委,授予河北省十大最美医生称号,长期从事风湿免疫病专业,获得省级科技进步奖三项,市级科技进步奖四项,先后发表科研及学术论文40余篇,专著2部,曾赴日本进修学习,多医院、医院、北医三院进修学习,参加海峡两岸学术交流活动及国内外大型学术交流活动。专家特长:类风湿关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征(免疫性胎停、反复流产、不孕不育)、银屑病、银屑病关节炎、系统性血管炎、白塞病(口腔溃疡)、硬皮病、动脉炎、多发性肌炎、皮肌炎、过敏性紫癜、股骨头坏死的保守治疗,尤其是长期不明原因发热、滑膜炎、关节积液的诊治,抢救重症系统性红斑狼疮、重症皮肌炎方面积累了丰富的临床经验。

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王晓磊副主任医师王晓磊,女,副主任医师,河北医院(医院)风湿二科主诊医师,研究生学历,硕士学位,沧州中西医结合风湿免疫学会常委,长期从事风湿病专业,医院、医院进修学习。

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